Om Organtransplantation

OPDATERING AF TRANSPLANTATIONER:
Fremskridt inden for organtransplantation
Nyretransplantation
Transplantation af nyre/bugspytkirtel
Levertransplantation
Milestene inden for udviklingen af klinisk transplantationsmedicin
BAGGRUNDSINFORMATION OM ORGANAFSTØDNING:
Organafstødning
Hvad er afstødning?
Akut afstødning
Kronisk afstødning
Riskikofaktorer ved transplantatoverlevelse
Forebyggelse af afstødning
Litteraturhenvisninger

OPDATERING AF TRANSPLANTATIONER:

Fremskridt inden for organtransplantation
I det seneste årti er der sket væsentlige fremskridt inden for organtransplantation i så stort et omfang, at transplantation af lever, nyre, bugspytkirtel, hjerte og lunger nu er en anerkendt behandling, når disse organer svigter helt. Chancen for at overleve efter en organtransplantation bliver større og større med bedre metoder til konservering af organerne, bedre kirurgiske teknikker, intensiv behandling efter operationen, og ikke mindst bedre immundæmpende medicin. På trods af disse fremskridt er der stadig plads til forbedringer inden for den immundæmpende behandling med henblik på at tilstræbe en større overlevelse af organerne og en højere livskvalitet for de patienter, der transplanteres.

Nyretransplantation
Den første vellykkede nyretransplantation – den allerførste vellykkede transplantation af nogen art hos mennesker – blev udført af Joseph Murray, John Merrill og WilliamHartwell Harrison i Boston i 1954. Patienten, der fik en nyre fra sin identiske tvilling, overlevede i otte år. Transplantationer fra donorer, der ikke var i familie med patienten, lykkedes i 1962 med fremkosten af 6-mercaptopurin (det første kemiske immundæmpende stof) og rutinemæssig vævstypning. Udviklingen inden for den immundæmpende behandling først i 1980’erne gav endnu bedre resultater, og den procentdel af patienterne, der overlever i et år, er nu på ca. 95. Halvdelen af det samlede antal transplanterede nyrer fungerer stadig efter 10 år. En nyretransplantation betragtes nu som den foretrukne behandling af patienter med totalt nyresvigt og er et alternativ til dialyse. Den aktuelle forskning fokuserer på at forhindre udviklingen af skader på det transplanterede organ på et senere tidspunkt med det formål at forbedre resultaterne endnu mere på langt sigt.

Transplantation af nyre/bugspytkirtel
Den første vellykkede transplantation af en bugspytkirtel blev udført i 1966. Transplantation af bugspytkirtlen har for længst passeret stadiet med eksperimentelle, kliniske forsøg og er i dag en accepteret behandling af type 1 diabetes (der udføres ca. 1.000 transplantationer om året i hele verden). Det primære formål med en transplantation af bugspytkirtlen er at normalisere diabetikerens glukosestofskifte og forsinke udviklingen af langsigtede komplikationer ved diabetes. Bugspytkirtlen transplanteres dog sjældent alene. I ca. 95% af tilfældene udføres der en kombineret transplantation af både bugspytkirtel og nyre på grund af et allerede totalt nyresvigt, dvs. når diabetes allerede har medført alvorlige organskader. Selvom der kan opstå komplikationer i den første periode efter en kombineret bugspytkirtel-/nyretransplantation, som er mere alvorlige end ved en nyretransplantation, er chancen for at overleve rent faktisk større ved en kombineret transplantation.

Levertransplantation
Den første vellykkede levertransplantation blev udført af Thomas E. Starzl i 1967. Udfaldet af levertransplantationerne blev markant bedre i løbet af 1980’erne grundet bedre kirurgiske teknikker, idet denne procedure er den teknisk mest vanskelige af alle transplantationer. Bedre immundæmpende medicin har ligeledes i høj gradbidraget til en større overlevelse af den transplanterede lever. I dag overlever mere end 90% af patienterne det første år efter transplantationen, og 80% er stadig i live fem år senere.

Milestene inden for udviklingen af klinisk transplantationsmedicin
1954 Den første vellykkede nyretransplantation, udført mellem identiske tvillinger(Murray, vinder af Nobelprisen)
1960 Eksperimentel, farmakologisk hæmning af nyretransplantatafstødning med mercaptopurin
1966 Den første vellykkede transplantation af bugspytkirtlen hos mennesker (Lilleheiog Kelly)
1967 Den første vellykkede levertransplantation hos mennesker (Starzl)3
1967 Den første vellykkede hjertetransplantation hos mennesker (Barnard)4
1979 Ciclosporin anvendes for første gang til at forhindre afstødning af det transplanterede organ hos patienter efter en nyretransplantation
Den første vellykkede kombinerede hjerte-/lungetransplantation (Reitz og Shumway)
1988 Den første vellykkede lever-/tarmtransplantation
1989 Tacrolimus anvendes for første gang med held ved alvorlige afstødningsreaktioner efter en levertransplantation (Starzl)3
1989 Nyretransplantation nr. 100.000 udføres
1992 Den første transplantation nogen sinde af en lever fra en bavian til et menneske(Starzl)3 (Recipienten døde to måneder senere af en hjerneblødning)
1994 Erklæring fra Ethics Committee of the Transplantation Society vedrørende: dødsfald, opsyn med vævs- og organtransplantation og kommerciel handel med væv og organer
1998 Den yngste recipient af flere organtransplantater (lever, tarm, mave, bugspytkirtel) hos en 48-år gammel mand.

Litteraturhenvisninger
(1) Merrill JP, Murray JE, Harrison JH. Successful homotransplantation of the human kidney between identical twins. JAMA 1956;160:277-282
(2) Cecka JM. The UNOS scientific renal transplant registry – ten years of kidneytransplants. Clin Transpl 1997:1-14
(3) Starzl TE; Marchioro TL; Porter KA; Brettschneider L. Homotransplantation ofthe liver. Transplantation 1967:5:790-803
(4) Barnard CN. The operation. A human cardiac transplant: an interim report ofa successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S Afr Med1967;41:1271-4

For yderligere oplysninger
Shusaku Okuyama, Direktør
Corporate Communications
Tlf.: +81 6 6206 7857
Telefax: +81 6 6206 5016

BAGGRUNDSINFORMATION OM ORGANAFSTØDNING

Organafstødning
Væsentlige forbedringer af de kirurgiske procedurer, metoder til matching af organerne, og kombination af immundæmpende medicin, betyder at forekomsten af afstødningsepisoder kan holdes nede på et minimum med en omhyggelig patientbehandling. Der er dog stadig et problem med den kroniske, uoprettelige afstødning, der kan føre til en ny transplantation og endda til dødsfald. Udover de tydelige kliniske implikationer, kan afstødningsepisoder også have en markant psykisk påvirkning af patienterne og i stort omfang påvirke deres livskvalitet.

Hvad er afstødning?
Afstødning kan defineres som en beskadigelse af det transplanterede organ, og skyldes recipientens immunforsvars reaktion på et fremmedlegeme. Vores immunforsvar fungerer ved at skelne mellem celler, der genkendes som kroppens egne, og derfor accepteres, og fremmed materiale som angribes. Hos transplanterede patienter forekommer afstødningen, fordi patientens immunforsvar betragter det transplanterede organ som et fremmedlegeme og derfor angriber det. Der findes to hovedtyper af afstødning – akut og kronisk – som skyldes forskellige mekanismer.

Akut afstødning
På overfladen af næsten alle menneskets celler sidder der proteiner, som kaldes humane leukocytantigener (HLA’er). Interaktionen med disse proteiner sætter immun systemet i stand til at skelne mellem kroppens "egne" celler og "fremmede" celler. Akut afstødning aktiveres af bestemte hvide blodlegemer (lymfocytter), der genkender de fremmede antigener på overfladen af cellerne i det transplanterede organ og angriber dem. Lymfocytterne sætter en række mekanismer i gang for at angribe cellerne i det transplanterede organs blodkar i et forsøg på at ødelægge det fremmede væv. Forsøg har vist, at lymfocytter og monocytter (en anden type hvide blodlegemer)trænger ind i det fremmede væv, hvor de fremkalder betændelse. Dette beskadiger blodkarrenes vægge, hvorved først serum og senere flere lymfocytter og andre hvideblodlegemer får mulighed for at trænge ind i vævet. Desuden ophobes lymfocytterne på blodkarrenes indervægge og blokerer derved mere og mere de meget små blodkar, der forsyner vævet med ilt og næringsstoffer. Dette reducerer blodtilførslen til det transplanterede organ og medfører, at vævet dør. Akut afstødning benævnes derfor som en “cellulær” reaktion – dvs. at den forårsages af celler (i dette tilfælde hvide blodlegemer). Det kan ske dage eller måneder efter transplantationen. Uden immundæmpende behandling ville monocytterne begynde at trænge ind i det transplanterede organ ca. 4-5 dage efter transplantationen, og det meste af vævet ville være dødt 8-14 dage efter operationen. I leveren sker den akutte afstødning ikke helt så hurtigt. Det skyldes, at leveren er i stand til hurtigt at erstatte sine egne beskadigede celler, i modsætning til hjertet, som ikke kan erstatte sine celler, og nyrerne, som godt kan gøre det men meget langsommere end leveren. Selvom de første tegn på akut afstødning i leveren kan påvises allerede syv dage efter transplantationen, begynder de hvide blodlegemer sædvanligvis først at trænge ind i transplantatet ca. 12 dage efter operationen. Selvom der iværksættes immundæmpende behandling lige inden eller på tidspunktet for transplantationen, vil de fleste patienter opleve en eller flere akutte afstødnings-episoder i perioden lige efter transplantationen. Udviklingen af forbedrede immundæmpende stoffer og kombinationer af flere medikamenter har gjort det muligt at behandle alle akutte afstødningsepisoder på nær de meget alvorlige. Behandling af en akut afstødningsepisode omfatter ofte indgivelse af en kortikosteroid-bolus. Hvis afstødningen bliver afværget, vil de beskadigede dele i det transplanterede organ hele op igen, og organet vil sædvanligvis fortsætte med at fungere normalt. Kan en akut afstødning ikke afværges, vil det transplanterede organ ikke fungere og det kan få økonomiske konsekvenser i form af:

• Den ekstra patientbehandling, som er nødvendig.
• Patientsygelighed
• Et fornyet behov for behandling, f.eks. dialyse (i tilfælde af nyretransplantation), eller et kunstigt hjerte (i tilfælde af hjertetransplantation)
• Behovet for en ny transplantation, hvilket reducerer antallet af tilgængelige organer.

Normalt gælder det, at hvis et organ overlever de første tre måneder efter transplantationen, er den største risiko for akut afstødning væk.

Kronisk afstødning
I mod sætning til akut afstødning, som aktiveres af hvide blodlegemer, er kroniskafstødning ikke en inflammatorisk reaktion. Det er derimod en åreforkalkning i det transplanterede organ, hvor de bløde muskelceller i karvæggene formerer sig og vokser, hvorved åbningen til blodgennemstrømningen indsnævres. Kronisk afstødning fører derfor til en gradvis nedbrydning af det transplanterede organs funktion. Det kan ske allerede tre måneder efter transplantationen og udvikler sig ikke med samme hastighed hos alle patienter. I modsætning til akut afstødning, der næsten altid kan behandles med et vellykket udfald (med store doser af steroider eller ændringer i den immundæmpende medicin), kan kronisk afstødning selv i dag sjældent behandles. Selvom akut og kronisk afstødning på celleniveau adskiller sig væsentligt fra hinanden, har forsøg indikeret, at der kan være en sammenhæng. Det ser ud til, at der er større sandsynlighed for en alvorlig kronisk afstødning, hvis organet tidligere har været udsat for immunologiske processer, såsom akutte afstødningsepisoder.

Risikofaktorer som kan påvirke overlevelsen af det transplanterede organ
En række risikofaktorer er blevet sat i forbindelse med kronisk afstødning:

• Lange iskæmiske perioder hvor det transplanterede organ har været uden blodtilførsel og derved uden ilt i lang tid efter udtagningen fra donoren og indtil transplantationen. En sådan forsinkelse kan f.eks. forekomme, hvis organet skal transporteres over lange afstande til recipienten.
• Hyppigheden og intensiteten af de akutte afstødningsepisoder.
• Donorens og recipientens alder.
• Race (asiater og afrikanere har en dårligere prognose for overlevelse af transplanterede organer).
• Årsagen til donorens død (ikke-traumatiserede donorer er ikke ideelle).
• Infektion, især cytomegalovirus (CMV).

Hvorvidt et transplanteret organ accepteres og fungerer på langt sigt, afhænger derfor af mange faktorer, herunder en omhyggelig behandling af organet inden transplantationen og en vellykket immundæmpende behandling, især i de første tre måneder.

Forebyggelse af afstødning
Forebyggelsen af akut og kronisk afstødning styres af to kritiske faktorer: Den tætte genetiske forligelighed mellem donor og recipient, og en effektiv immundæmpende behandling efter transplantationen.

Vævsoverensstemmelse
Jo større overensstemmelse der er mellem antigenerne på det transplanterede organs celler og recipienten, jo mindre alvorlig vil en eventuel afstødningsepisode være. Identiske tvillinger har nøjagtig de samme antigener, og afstødning forekommer derfor sjældent efter transplantationer. I 1952 opdagede den franske forsker Jean Dausset, at vores antigener bestemmes af et genkompleks på kromosom 6. Denne kromosomregion kaldes det vigtigste histokompatible (vævsforenelige) kompleks. I dag anvendes yderst avancerede prøver, der genkender menneskets hundredvis af forskellige leukocytantigener, til at finde den størst mulige overensstemmelse mellem donor og recipient. Denne proces kaldes vævstypning eller undersøgelse af vævsforligelighed. Ved undersøgelse af vævsforligelighed er seks antigentyper vigtige. Fire af disse typer hører til Klasse I-antigenerne, og to af dem hører til Klasse II-antigenerne. Der er hundredvis af forskellige antigener i disse klasser. Hvert enkelt menneske arver ét antigen inden for hver af de seks typer. Den optimale match for et velegnet organ til transplantation er, når de seks nøgleantigener fra donor og recipient er identiske. Mere end fire uoverensstemmelser fører sædvanligvis til alvorlig afstødning og en kort overlevelse af det transplanterede organ. Desværre er chancen for at finde en nøjagtig vævsoverensstemmelse ekstrem lille.

Immundæmpende behandling.
I løbet af de seneste 30 år er der udviklet en lang række immundæmpende behandlinger(herunder medikamenter og stråling) med henblik på at afhjælpe akut afstødning. Immundæmpende medicin skal indtages hele livet og har den ulempe, at den sænker alle kroppens immunologiske forsvarsmekanismer, og patienterne kan derfor få flere infektioner. Intensiv immundæmpning er sædvanligvis kun påkrævet i de første par uger efter transplantationen eller under en afstødningsepisode. De individuelle medikament doser kan ofte nedsættes på et senere tidspunkt. Nøglen til overlevelse af såvel det transplanterede organ – og patienten er at skræddersy dosen af immundæmpende medicin til et niveau, der er tilstrækkeligt højt til at forhindre afstødning, men tilstrækkeligt lavt til at holde bivirkningerne nede på et minimum. I dag er indgangsvinklen at kombinere nogle af de immundæmpende behandlinger. En kombinationsbehandling giver mulighed for lavere doser af de enkelte midler, hvilket minimerer bivirkningerne og giver den største chance for, at patienten og det transplanterede organ overlever.

Litteraturhenvisninger
(1) Häyry P, Mennander A, Räisänen-Sokolowski A et al. Pathophysiology of vascularwall changes in chronic allograft rejection. Transplantation Reviews 1993;7(1);1-20.
(2) Häyry P. Pathophysiology of chronic rejection. Transplantation Proceedings 1996;28:7-10

Til toppen